Önce her zamanki gibi dünyadan başlıyoruz.
Amerika’da yeni ilaçlara onay veren FDA kurumu birkaç ay içinde olasılıkla yaz ayları içinde HEMOFİLİDE GEN TEDAVİSİ ne resmi onay vererek, piyasadaki ilaçlar gibi tedavide kullanılmasının yolunu açacak gibi görünüyor. Biomarin adlı Amerikan bioteknoloji firmasının yeni ilacı Hemofili-A hastaları için “yeni bir çare” olacak.
Hepimiz biliyoruz ki; hemofili bir tek gen hastalığı: Yani tek nedeni faktör 8 genlerindeki genetik kusur nedeniyle karaciğerde sağlıklı faktör 8 salınmasının mümkün olmaması. Pıhtılaşma mekanizmasının kilit rolde olan proteinlerinden olan F8’in devreden çıkması ile pıhtılaşma sorunu yani kanamaların zorlukla durmasının hayat boyu devam ettiğini çok iyi biliyoruz. Evet hemofili mikrobik ve bulaşıcı bir hastalık değil. Kanser tiplerinden biri değil. Çevresel şartlar ve yediklerimiz-içtiklerimizle hiçbir ilgisi yok…Tam bir genetik hastalık….
Ama, ülkemizde en az 25 yıldır, dünyada ise 50 yıldır faktör konsantrelerini kullanarak hemofililerin hayata tutunduğunu ve profilaksi yani koruma tedavisinden yararlananların da normal yaşama adım attıklarını biliyoruz. Vücutta eksik olan F8 ilaç olarak kullanıldığında geçici de olsa işe yaradığını çok yakından biliyoruz.
Ama ne yazık ki F8 proteini gibi hem ithal hem çok pahalı olan bu ilacı damar yoluyla kullandığımızda yarı ömrünün (8-12 saat) kısa olması nedeniyle kandan 12-24 saat içinde tamamen atıldığını biliyoruz. İşte bu nedenle ağır hemofili hastalarında haftada 2-3 kez F8 vererek koruma imkanı sağlıyoruz. İşte bu nedenle tedavisini aksatan gençlerde kanamalar tekrar ortaya çıkıyor…
İşte gen tedavisi başarılı olduğu takdirde hemofili hastalarında F8 veya F9 kullanma zorunluluğunu ortadan kaldırarak hem hastaya hem de ailesine rahat nefes aldıracak gibi görünüyor. Yani hayat boyu damar yoluyla ilaç alma zorluğu sona erecek ise bu gerçekten de hemofili hastalığı yönünden bir “devrim” anlamına geliyor.
Hemofili-A’da gen tedavisi 2020 yılı yaz aylarında onaylanarak Amerikalı hemofili hastalarının hizmetine sunulacak gibi görünüyor. Bu arada Amerika ve Türkiye ilaç geri ödeme sistemleri ile ilgili bir karşılaştırma yapalım; Her kadar ülkemizde bu tip ilaçların onaylanması ABD’ye göre 1-2 yıl gecikmeli olsa da ABD’deki tüm hastaların en son ilaçlardan yararlanamadığını vurgulamak isterim. ABD’de en az 50 milyon vatandaşın sağlık güvencesi yoktur. Bu gruptaki hemofili hastalarına federal fonlardan destek olunarak (ülkemizdeki Sosyal Dayanışma Vakfı gibi) temel bazı hemofili ilaçları sağlanmaktadır. Ülkemizde ise SGK biyolojik ürünleri geç onaylamakla birlikte ihtiyacı olan tüm hastalara ulaştırmak gibi çok önemli bir görev üstlenmektedir.
Hemofili-A gen tedavisi ilacının adı üretici firması tarafından şimdiden ilan edilmiştir: ROCTAVIAN©. İlacın piyasa fiyatının 1 milyon doların çok üstünde olması beklenmektedir. ABD de her ay yüzlerce dolar sigorta primi toplayan özel sigorta şirketlerinin bu tip pahalı ilaçlarını karşılaması mümkün olmaktadır. Bu ilacın ülkemizde Sağlık Bakanlığı tarafından onaylaması ve SGK tarafından geri ödeme listesine girmesi için gerekli zamanın 3-5 yıl arasında olacağını tahmin ediyorum. Ancak eğer ödeme planında morgage tipinde (uzun seneler taksitle ödemeler) söz konusu olduğu takdirde SGK’nın ileri ki yıllarda bu tip ödemeleri gündemine alacağına eminim. Çünkü SGK günümüzde genç erişkin bir hemofili hastasına yılda ortalama yaklaşık 500.000 TL den fazla ilaç ücreti ödemektedir. Bunu hayat boyu yapmayı göze alan bir geri ödeme kurumunun farklı radikal tedavi yeniliklerine sıcak bakmayacağını düşünmek doğru olmayacaktır.
Özetle Hemofili-A hastaları için Biomarin firmasının 2020 yılında F8 gen tedavisinde onay almasını bekliyoruz. Hemofili-B için ise 2021 yılında Uniqure adlı Avrupa firmasının onay alması umulmaktadır. Hem HA hem HB de uluslararası klinik ilaç araştırmaları gen tedavileri de dahil olmak üzere hızla devam etmektedir. Türkiye’de de halen hemofili-B’de 2 farklı gen tedavisi çalışması (Pfizer ve Takeda) Etik kurul ve Sağlık bakanlığı onayıyla sürmektedir. 2020 yılı içinde ise çok sayıda HA ve HB gen tedavisi araştırma çalışmasının (Pfizer, Bayer, Freeline, Uniqure) başlamasını bekliyoruz.
Bu kadar çok sayıda faz-3 gen tedavisinin ülkemizde devreye girecek olması Türk hemofili hastaları için ciddi bir “iyileşme şansı” ortaya koyacaktır. Bu konuyu biraz daha açmak istiyorum. Gen tedavisinin rutin tedavi olarak onay alması an meselesi ancak ülkemizde tüm hemofili hastalarının bu ilaca kavuşması 5 yıldan önce mümkün olamayacaktır. Bu nedenle 2020 yılından itibaren başlayan ve devam eden birçok gen tedavisi araştırması ülkemizdeki hastalar açısından fırsat olacaktır. Çok yakında ülkemizde hangi merkezlerde HA ve HB gen tedavisi yapılacağını duyuracağız. Birçok dosyanın korona salgını sırasında etik kurul ve Sağlık Bakanlığı onay süreçleri gecikmiştir. Ancak Haziran ayından itibaren normale dönüş sürecinin başlaması bizi ümitlendirmektedir. Tüm araştırmalarda olduğu gibi hastaların bu projeye giriş kuralları mevcuttur. Hastaları bekleyen zorluklar ve risklerin de olmadığı söylenemez. Bu nedenle gen tedavisi olmak isteyen tüm hastalarımızın öncelikle temel kurallara uyup uymadığını kontrol etmesi daha sonra da bu tedavinin yapıldığı merkezlerdeki hemofili ile ilgili uzman hocalarımızla temas etmesi; faydalar ve riskler yönünden ayrıntılı bilgi almasını önemle tavsiye ederim. Bilindiği gibi klinik araştırmalara girmek tamamen gönüllülük esasına dayanır. Her türlü şartı gen tedavisine uygun olsa bile gerekli evrakları (Bilgilendirilmiş Onay Formu) imzalamayan hastaların bu projelerde yer alması mümkün olmamaktadır.
Çok özetle gen tedavisi projelerinin temel giriş kurallarını tekrar hatırlatmak istiyorum:
- Ağır Hemofili A veya B hastası olmak (F8<%1 veya F9<%2 olması gerekir)
- 18 yaşından büyük olması zorunludur.
- İnhibitör gelişmemiş olması lazımdır.
- Karaciğer testlerinin tamamen normal olması (Kronik HBC ve HCV olmaması) gerekir.
- Araştırma projesine gönüllü olarak girdiğine dair gerekli formların imzalanması şarttır.
- Yurt dışında yaptırılacak Adenovirus Antikor testinin (+) olmaması gerekir.
Görüldüğü gibi bu aşamada 18 yaşından küçük çocukların gen tedavisine girmesi henüz mümkün olmayacaktır. İnhibitör gelişmiş hastalarda da gen tedavisine girmek olası değildir. Faktör düzeyi % 2.5 olan ve çok sık kanamayan HA hastasının veya F9 düzeyi % 3 olan bir HB hastasının bu aşamada girmesi mümkün olmamaktadır. Her şeyi uygun görülen yazılı evrakları onaylayan bir hemofili hastasında ise Adenovirus testi bizler için son bir baraj oluşturmaktadır. Merak edenler için Adenovirus testi (+) çıkma oranının ülkemizde yaklaşık % 50 olduğunu hatırlatmak isterim. Maalesef bu testi çok önceden ülkemizde yaptırmamız mümkün olmamaktadır.
DÜNYADA GEN TEDAVİSİ DIŞINDAKİ YENİLİKLER
Deri altı uygulanan koruma ilaçları
Roche firmasına ait olan Hemlibra© adlı yeni ilaç 2017 tarihinde inhibitörlü HA hastaları için, 2018 tarihinden itibaren de ağır HA hastalarında çok değerli bir yeni tedavi seçeneği olarak önce Amerika’da ve daha sonra Avrupa ülkelerinde piyasaya çıkmıştır. HB hastalarında etkili değildir.
Bu ilacın özelliği bir “Japon mucizesi” olması ve F8 ilacını çok güzel taklit etmesidir. Yani haftada 1 veya ayda bir uygun dozda derialtından koruma amaçlı kullanıldığında kanda 28 gün süreyle etkili olup F8 in normalde yaptığı pıhtılaşma işini yapmaktadır. Kendisi Monoklonal antikor (MKab) denen bir biyolojik moleküldür. Görevi F8 in görevi olan F9 ile birlikte iş birliği yaparak pıhtılaşma mekanizmasının kritik bir köşesi olan F10’u aktive etmektir. F10 aktive olduktan kısa bir sonra pıhtılaşmaya giden yol açılmaktadır. Bu ilacın en güzel tarafı deri altından kolayca uygulanması yanında kandaki yarı ömrünün 28 gün olmasıdır. Şu an kullandığımız F8 ilaçlarının yarı ömrünün 12 saat olduğu ve sadece damar yolundan verildiğini hatırlarsak hemofili hastaları için gerçek bir müjde olacağını kavramak mümkün olacaktır.
Emicizumab (Hemlibra) adlı ilaç son 2 yıldır ABD ve Avrupa ülkelerinde 5.000 den fazla hastada başarıyla kullanılmaktadır. Hem inhibitörlü hem inhibitörsüz tüm ağır HA hastalarında çok güçlü bir kanama kontrolü sağlamaktadır. Evet bu ilacın görevi koruma yapmaktır. Akut kanama atağı olan HA hastalarında etkisiz kalmaktadır.
Hemlibra adlı ilaç ilgili makamlara başvurusu sonrası yaklaşık 2 yıldır devam eden araştırma ve incelemeler sonrası yurt dışında üretildiği fabrikada da Türk müfettişler tarafından denetim yapılması sonrası Sağlık Bakanlığımız tarafından Eylül-2019 ayında bütün yaşlardaki ağır HA hastalarında onay alarak piyasaya sunulmuştur. Ayrıca HAVEN-2 adlı uluslararası klinik ilaç araştırması sırasında ülkemizde tam 8 inhibitörlü ağır HA hastasında 3 yıldır bu ilaç başarıyla ve yan etkisi olmadan kullanılmaktadır. Benim de bu grupta 3 hastam mevcut idi. Çok başarılı bir koruma sağladığını ve herhangi bir yan etkiyi gözlemediğimizi vurgulamak isterim. Ülkemizdeki diğer 2 merkez da sırasıyla İstanbul Üniversitesi ve Adana Acıbadem hastanesiydi. Buradaki deneyimli hocalarımızla konuştuğumuzda da aynı olumlu görüşleri aldım. Ancak yurt dışında yetişkin yaşlardaki bazı inhibitörlü HA hastalarında damar tıkanıkları oluşan (tromboz) ve hayatını kaybeden bazı hastalar olduğu da bir gerçektir. Yapılan yan etki değerlendirmelerinde yan etkilerin doğrudan ilacın kendisine bağlı olduğu tıbben ispat edilememiş de olsa tromboz eğilimi taşıyan erişkin HA hastalarında kullanımının sınırlı olması gerektiği anlaşılmaktadır. Zaten Hemofili Federasyonumuz SGK’ya ilettiği resmi mektubunda Hemlibra adlı ilaçla ilgili olarak öncelikle her yaştaki inhibitörlü hastaların ve 18 yaş altı inhibitör olmayan ağır HA tanılı çocukların geri ödeme sistemine girmesini tavsiye etmekle beraber; 6-12 aylık bir geçiş dönemi sonrası tromboz riski taşımayan inhibitörü olmayan HA erişkinlerde geri ödemeye alınmasını resmen önermiştir.
Ancak yurt dışından ithal edilen bu tip biyoteknolojik ilaçların çok pahalı oldukları malumdur. Bu nedenle hemofili hastalarımızın rutin takipleri sırasında kullanmaya başlamaları için Sağlık Bakanlığı onayı olması yeterli olmamaktadır. SGK’nın da bu ilacı geri ödeme listesine alması gereklidir. İlk bakışta hastalarımız ve aileleri bu duruma tepki göstermektedir. Gerçekten de nerdeyse 6 aydır bakanlık onayı olmasına rağmen SGK ödeme listesine girmesi süreci başlamamıştır. Ancak;
Dünyanın birçok medeni ülkesinde de durum böyledir. Geri ödeme kurumu ile ilaçlara ruhsat veren resmi kurumlar farklıdır. Biyoteknolojik ilaçlar pahalı olmaları ve ithalata bağımlılık yaratması nedeniyle geri ödemeleri SGK ile Yabancı ilaç firmaları arasında ciddi ve uzun süreli müzakereler sonrası sonuçlanabilmektedir. SGK da ülkemizdeki tek büyük geri ödeme kurumu olarak çok güçlü bir pozisyondadır. Bu güçlü konumu nedeniyle halen hasta başına yılda yaklaşık 500.000 TL faktör masrafının % 100’ünü karşıladığı hemofili hastasına yeni bir ilacı ödeyeceği zaman tedavi masrafının artmamasına dikkat etmektedir. Yabancı firmalar ise uzun yıllar süren pahalı ve yıpratıcı klinik araştırma masrafları nedeniyle ilaçlarının fiyatlarında ciddi bir indirim yapmaya genel olarak yanaşmamaktadır. SGK da sonuçta ülkemizin yani hepimizin vergileri ile toplanan paradan bunları ödeyeceği için ince eleyip sık dokumaktadır. Bu nedenle bugüne kadar olan 6 aylık gecikmeyi anlayışla karşılamak lazımdır.
Öncelikle SGK’ya kızmadan önce ağız dolusu bir teşekkür etmemiz gerekmektedir. Ülkemizde 25 yıldır F8 ve F9 ilaçları mevcut olup kullanılmaktadır. Son 10 yıldır neredeyse hemofili hastalarının % 100’ünde kullanılan tüm ilaçların tamamını SGK karşılamaktadır. Ülkemizde halen sadece normal etkili plazma kaynaklı ve sentetik yani rekombinant F8 ve F9 ilaçları vardır. Bu ilaçlarla hem çocuk hem erişkinlerde yapılan koruma tedavileri, kanama tedavileri ve operasyonlarda kullanılan ilaçlar yanı sıra inhibitör gelişen hastalarda kullanılan özel inhibitör ilaçlarını (NovoSeven ve FEIBA) da SGK tamamını karşılamaktadır. Bu kadar kapsamlı bir hemofili geri ödemesi birçok Doğu Avrupa ülkesinde (Romanya, Bulgaristan) bile yoktur. Bu nedenle neredeyse en az 10 yıldır bir hemofili hastasını kanamalarla hayatını kaybetmiyoruz. Koruma programları sayesinde birçok çocuk ve genç hastamızda eklem sorunları artık görülmemektedir. Bunlar hepimizin başarısıdır.
SGK’nın yaptığı değerlendirmeler sonrası benim tahminime göre Eylül-2020’de inhibitörlü HA’da hem çocuk ve hem de erişkinler de geri ödemeye alınmasını bekliyorum. Çünkü inhibitörlü bir genç erişkin hastasının hayatını tehdit eden riskteki kanamalar nedeniyle yıllık koruma ve tedavi masrafı 1 milyon TL’yi aşmaktadır. İnhibitörlü hastalarla aynı anda veya daha sonra firmanın yapacağı ciddi iskontolarla birlikte tüm ağır HA çocuklarda kullanıma girmesini bekliyorum. Erişkinlerde kullanımı ise bazı güvenlik sorunları nedeniyle oldukça gecikebilir. Ancak 6-12 aylık bir geçiş dönemi sonrası seçilmiş erişkin hastalarda yararlı olabilir.
Yurt dışında onay alan başka bir deri altı ilaç adayı yoktur. Ancak Faz-3 klinik araştırması aşamalarına ulaşmış bir çok farklı ürün geleceğin deri altı ilaç adayı olarak parlamaktadır. Bu aday ilaçların hemen tamamının ülkemizde başta İzmirde Ege Üniversitesi Çocuk Hastanesi olmak üzere bir çok merkezde araştırma sürecinde kullanımda olduğunu hatırlatmak isterim.
Öncelikle Sanofi firmasının Fitusuran adlı molekülü ilk sırada yer almaktadır. Faz-3 araştırmalarının 2020 yılı içinde bitmesi sonrası 2021’de FDA’den onay alarak ABD’de kullanıma girmesi mümkündür. Bu ilacın en önemli avantajı ayda sadece 1 kez derialtından kullanılması ve hem HA hem HB de etkili olmasıdır. İnhibitörlü ve inhibitörsüz hastalarda etkisi aynıdır. Bu ilacın etkisi Hemlibra dan çok farklıdır. Hepimizin kanında normal olarak bulunan antitrombin (AT) adlı proteinin karaciğerdeki salınımını bloke eder yani yavaşlatır. Bu proteinin sağlıklı insanlardaki görevi pıhtılaşma sisteminin freni olması ve aşırı pıhtılaşmayı önlemesidir. Hemofili hastasında ise AT azalınca pıhtıya giden yol açılmakta ve pıhtı oluşumu neredeyse normale dönmektedir. Yapılan araştırmalarda çok başarılı ve güvenilir olarak dikkati çekmektedir.
Bu ilacı Ege Üniversitesinde 1 yıldır 12 hemofili hastasında başarıyla kullanıyoruz. Bu hastalar arasında HA ve HB olanlar ve inhibitörlü olanlar da mevcuttur. Tüm hasta grubunda koruma amaçlı kullanımda çok başarılı olduğunu 1 yıldır yakından gözlemliyoruz. Tüm hastalarımız ve aileleri memnun olduğu için uzatma çalışması adı altında bu ilacı 2 yıl daha kullanma şansına sahip olacaklardır. Bu ilacın ülkemizde 2 yıl sonra piyasaya çıkmasını bekliyoruz, belki daha erken de olabilir.
Diğer bir derialtı ilaç ise NovoNordisk firmasının Concizumab adlı Monoklonal antikorudur. Bu ilacı da 3 yıldır kendi merkezimizde 2 ağır HA hastasında başarıyla uyguluyorduk. Bu ilaç günde 1 kez deri altından kullanılmakla birlikte insülün kalemi ve çok ince ucu nedeniyle hastalarda ciddi bir kolaylık sağlamıştı. Faz-3 aşamasına gelene kadar dünyada 150 civarındaki HA ve HB hastasında başarıyla ve yan etkisi olmadan kullanılmaktaydı. Ancak 2020 yılının Mart ayında tam 3 erişkin HA hastasında ölüme sebep vermese de damar tıkanıklığı ortaya çıktığı için söz konusu araştırma projesi tüm dünyada firma tarafından durduruldu. Türkiye’de bu ilacı kullanan 4 hasta da memnun olmasına ve yan etki gözlenmemesine rağmen bu olumsuz gelişmeden etkilendiler. Maalesef bu hastalarımız yine eskiye dönerek damar yoluyla haftada 2-3 kez koruyucu F8 almaya başladılar. 3 yıldır ücretsiz araştırma ilacı kullanırken geçen aydan itibaren SGK desteği ile rutin reçeteyle F8 kullanmaya geçtiler. İlgili firma tarafından yapılan değerlendirmeler sonrası yapılacak bazı protokol değişiklikleri sonrası güvenlik sorunları giderildikten sonra sonbahar aylarında Faz-3 aşamasına kaldığı yerden devam edilmesini bekliyoruz. Bu ilacın dikkatli kullanıldığında derialtı ilaçları arasında çok değerli, etkin ve güvenilir bir seçenek olacağını ümit ediyorum.
Son bir derialtı kullanım seçeneği ise ABD’de Apcintex firmasının molekülü olan SERPIN-PC olup etkisini Protein-C (PC) yi baskılayarak yapmaktadır. PC proteinin görevi ise pıhtılaşma serisinde F5 ve F8 proteinlerini dizginlemesidir. aPC baskılanmasıyla hastanın F8 ve F5 blokajı kalkacak ve pıhtı oluşumuna kadar gidecek yol açılacaktır. Bu derialtı ilacın da yarı ömrü yüksektir. Ancak klinik araştırmaları ancak 2020’de hemofili hastalarında yeni başlamıştır (Faz-1). İleri aşamalara geçip kendisini ispat etmesi en az 2 yıl sürecektir.
UZUN ETKİLİ FAKTÖRLER
2014 ve 2015 yılında ABD’de ilk kez piyasaya çıkan sırasıyla Eloctate (uzun etkili F8) ve Alprolix (uzun etkili F9) adlı ilaçlar günümüzde Sanofi ve SOBİ firmaları tarafından üretilmekte ve tüm dünya ülkelerine iletilmektedir. Bu ilaçlardan sonra hemen her hemofili firması kendi uzun etkili ilacını piyasaya çıkarmıştır. Bu ilaçlardan hiçbirisi henüz Sağlık Bakanlığımızdan Türkiye piyasası için onay almamıştır. İşin ilginç yanı son 6 yıldır yapılan klinik ilaç araştırmalarına katılan birçok Türk hastanesi çok sayıda hastada (toplamda en az 50 Türk hemofili hastası) uzun etkili F8 ve F9 ilaçlarını kullanmıştır. Sadece bizim merkezde yani Ege Üniversitesi Çocuk Hastanesinde çok sayıda hastada uzun etkili ilaçlarda 5 yıldır önemli deneyim kazandığımızı söyleyebilirim.
Yukarıda sözü edilen uzun etkili ilaçlar ülkemizde onay almak için ruhsat başvurusunda bulunmuşlardır. Bu nedenle birçok uzun etkili F8 ve F9 ilacına 2020 ve 2021 yılı içinde onay çıkacağını ve ardından da geri ödeme listelerine gireceklerine inanıyorum.
Özetle ülkemizde onay bekleyen ilaçlar;
SOBI’den Elocta (Uzun etkili F8) ve Alprolix (uzun etkili F9) yanısıra, Takeda’dan Adynovate (uzun etkili Advate), Bayer’den JIVI (uzun etkili Kogenate) ve Novo Nordisk’den Esperoct (uzun etkili Novoeight) dir. Behring firmasının Idelvion adlı ilacı uzun etkili F9’dir. Sözü edilen tüm uzun etkili ilaçlar rekombinant teknoloji ile üretilmiş ilaçlardır. Ayrıca henüz ülkemizde ruhsat başvurusu yapmamış olsa da NovoNordisk firmasının uzun etkili F9 ilacı (Refixia) ABD ve Avrupa ülkelerinde kullanılmaktadır.
Uzun etkili F8 ilaçlarının çok anlamlı bir F8 katkısı yaptıkları tartışmalıdır. Çünkü bu ilaçlar ile F8 yarı ömrü ancak 1.5 kat arttırılabilmiştir. Yani klasik F8 ilacı ile haftada 2 kez profilaksi kullanan bir HA hastasının koruma tedavisini haftada 1 güne indirmek mümkündür. Ancak 12 yaş altındaki tüm hastalarda haftada 2 kez kullanım tavsiye edilmektedir. HB de ise durum farklıdır. F9 yarı ömrü 3-5 kat arttırılabildiği için 10 günde 1 veya 15 günde 1 kullanım mümkün olabilecektir.
Temmuz ayında tekrar buluşmak üzere…
KAAN KAVAKLI
