HEMOFİLİDE GEN TEDAVİSİNİN ONAYLANMASI NİYE GECİKİYOR? AMERİKA’DA GEN TEDAVİSİNDE NELER OLUYOR? TÜRK HEMOFİLİ HASTALARINI BU GELİŞMELER NASIL ETKİLEYECEK?

img

Kaan Kavaklı – Hemofili Federasyonu Genel Başkanı (24 Ağustos 2020) 

Evet. Bugünlerde Hemofilide Gen tedavisi ile ilgili çok önemli gelişmeler yaşanıyor. 19 Ağustos 2020 Çarşamba günü Amerika’da yeni ilaçlara onay veren FDA adlı kurum gen tedavisinin onaylanması ve piyasaya çıkması yolunda önemli bir engel çıkardı. Uzun lafın kısası gen tedavisi için 2022 yılının ortalarına kadar yani tam 2 yıl sürecek bir rötar söz konusu oldu…

Hemofili Federasyonu gen tedavisi güncel yazılarını takip edenler çok iyi hatırlayacaktır. 21 Ağustos tarihine kadar FDA kurumunun Hemofili tarihindeki ilk gen tedavisini onaylamasını bekliyorduk. Çünkü ABD’li Biomarin firması gerekli belgeleri tamamlayarak Aralık-2019 yılında bu konuda yetkili resmi kurum olan FDA’ye başvurusunu yaparak 6 aylık değerlendirme sürecini beklemeye başlamıştı.

Değerli hemofili dostlarının konuyu daha iyi anlaması için ilaç araştırmalarının araştırma ve onay sürecini kısaca anlatmak isterim. Öncelikle tedavide yarar sağlayabilecek ürünler laboratuvar ortamı ve hayvanlar üzerinde denenir. İnsanlarda denemeye değer etkili ve güvenli sonuçlar ortaya çıkarsa FDA kurumundan izin alarak insanlar üzerinde klinik araştırma yapmaya başlarlar. Faz-1 denen ilk aşamada yaklaşık 10 hemofili hastasında giderek artan dozlarda araştırma ürünü uygulaması yapılır. Bu hastaların izlemine Faz-2 aşamasında uzun süre devam edilir. Eğer işler yolunda gidiyorsa yani ürün etkili ve güvenli görünüyorsa Faz-3 aşaması adı verilen 100’den fazla hemofili-A hastasına uygulama yapılacak döneme ulaşılır.

İşte Biomarin firması Faz-1 ve 2 aşamalarını 2017 ve 2018 yılında tamamlamış ve 140 civarında HA hastasında Faz-3 klinik araştırmayı Kasım-2019 yılında başlatmıştı. FDA’nın firmadan istediği belgeler Faz-1 ve Faz-2 sonuçları ile Faz-3 araştırmasının ilk 6 ay sonuçlarıydı. Burada en önemli konu gen tedavisi işlemi uygulanan hastaların kanama sayılarının, F8 düzeylerinin ve karaciğer fonksiyon testlerinin gen tedavisi öncesi ve sonrası 1 yıldaki karşılaştırmalı sonuçlarının raporlanmasıydı.

İlgili firma bilimsel kongrelerde önce Faz-1 sonuçlarını sundu. 13 İngiliz HA hastasının katıldığı ve 7 hastada etkili doz gen ürünü kullanılan hastalarda ortalama %100 F8 değerlerine ulaşılması tıp kamuoyunda büyük yankı yarattı. Ancak söz konusu hastalarda devam eden Faz-2 çalışmasında F8 değerleri 2. Yıl sonunda %59 ve 3. Yıl sonunda da %52 düzeyine indi. Ancak faktör tedavisini gen tedavisi sonrası bırakan 6 HA hastasında 0 kanama olması yani hiç kanama olmaması harika bir sonuçtu. Firma daha sonra Kasım-2019 tarihinde dünyanın birçok gelişmiş ülkesinde Faz-3 çalışmasına başladı. Bu arada; Ben şahsi olarak çok uğraşmama ve ilgili uluslararası mercilerde çaba göstermeme ve dünyanın iki ayrı ucunda (ABD ve Avustralya) sunum yapmama rağmen bu Faz-3 çalışmayı Türkiye’ye getirmek konusunda başarılı olamadım. Uzun lafın kısası Faz-3 çalışmasında elde edilen ilk 6 aylık sonuçlar mevzuat gereği FDA kurumuna Faz-1/2 çalışması sonuçlarıyla birlikte Aralık-2019’da bir dosya halinde sunuldu.

Tüm bu sonuçlar bilimsel kongrelerde sunulduğu ve NEJM dergisinde yayınlandığı için hemofili kamuoyu FDA’den olumlu kararını mevzuat gereği 6 aylık inceleme dönemi sonrası 21 Ağustos 2020 öncesi vermesini bekliyordu. Ancak bazı araştırmacılar Faz-1 ve Faz-3 çalışmasında “ufak bir problem” olduğunu söylüyordu. Çünkü Faz-3 çalışmasıyla elde edilen 6. ay F8 düzeyleri ile Faz-1 çalışmasında elde edilen F8 düzeylerine göre farklı görünüyordu. Ancak 3. Yılın sonunda hala F8 %50’lerde seyrettiği ve gen tedavisi sonrası 6 hastada hiç kanama olmadığı için işler yolunda görünüyordu. Buradaki farkın nedeninin Kortizon ilacı olduğu anlaşıldı. Kortizon ilacı hastanın bağışıklık sistemi ile yüklenen gen ürününü reddetmesini önlüyordu. Faz-1 aşamasında çok daha fazla hastada kortizon kullanıldığı için oldukça yüksek F8 değerleri elde edildiği, çok daha az sayıda hastada kortizon kullanılan faz-3 aşamasında elde edilen F8 değerlerinin daha düşük olduğu (ortalama: F8 %36) dikkati çekti. Ancak 3. Yılını tamamlayan 6 HA hastası 0 kanamayla seyrettiği için bu farklılık pek sorun yapılmadı. Aslına bakarsanız % 36’lık bir F8 değeri bile sürekli devam ettiği takdirde HA hastasının kanamalarını durduracak güce sahip bir seviyedir.

Lafı daha fazla uzatmadan bağlamak istiyorum. FDA’in son anda çıkardığı problem şuydu. Faz-1 aşamasındaki F8 değerleri 1-2-3. Yıllarda oldukça iyi görünüyor. Ancak bu sadece 6-7 HA hastasında gösterilmiş durumda. Halbuki FDA 140 HA hastasının katıldığı ve önümüzdeki Kasım ayında 1. Yılını tamamlayacak olan Faz-3 çalışmasındaki F8 değerlerinin 2. Yılın sonunda nasıl olacağını görmek istediğini belirtti. Burada duyulan kaygı acaba ilerleyen yıllarda gen tedavisinin etkisi hızla azalacak mı? Yani kısa etkili mi olacak? Meselesiydi. Zaten eğer 2 yıl sonunda Faz-3 hastalarının F8 düzeyi ve kanama sayıları aynı şekilde başarılı giderse bir sorun olmayacaktır. Ama zaman kaybı da bir gerçektir.

Aslında klinik ilaç araştırmaları mevzuatına göre sonuçlar ortada olduğu için FDA rahatlıkla onay verebilirdi. Ancak burada basit bir ilaç veya yeni bir faktör 8 ilacının söz konusu olmadığını Adenoviruslar aracılığı ile yapılan bir gen tedavisinin söz konusu olduğunu göz önüne almak gerekir. Bu yönden bakılırsa Faz-3 çalışmasına katılan hastaların ilk 6 ay sonuçları yerine 2. Yıl sonundaki tüm etkinlik ve güvenlilik verilerinin ilgili firmadan talep edilmesinin şaşırtıcı olmaması gerekir. Bu konu hemofili hastalarını ve ailelerini yakından ilgilendirdiği için biraz daha beklemek iyi olacak gibi görünüyor. Üstelik tedavisi olan bir hastalık söz konusu. Uzun yıllardır damar yolundan F8 tedavisiyle bunalan HA hastaları ABD’de son 2 yıldır derialtı ilaçları kullandıkları için oldukça iyi durumda olduklarını biliyoruz. Sanıyoruz FDA bu konuyu da dikkate alarak gen tedavisinin etkin olduğunu görmek için biraz daha beklemeyi problem olarak görmemiş gibi görünüyor…

Burada iyi bir taraf da var. Yan etki yani güvenlilik yönünden FDA bir problem görmedi. Yani genlerle ilgili bir sıkıntı, karaciğer bozukluğu veya kanser gelişimi gibi teorik risk olarak sözü edilen bazı komplikasyonlardan hiçbiri çok şükür ortaya çıkmadı. Bu kadar önemli ve pahalı bir tedavi şeklinin de F8 değerlerini uzun yıllar yüksek daha doğrusu kanamayı önleyebilecek güçte olması beklenir. Bu nedenle FDA kurumunun bu beklenmedik ve bazıları için şok edici kararının belli mantıkları olduğu açıktır.

BU KARAR HEMOFİLİ HASTALARI İÇİN NE ANLAMA GELİYOR?

Bu karara Amerikalı HA hastaları oldukça üzüldü. Çünkü FDA bu yıl onayı vermiş olsaydı; yıl sonuna kalmadan sosyal güvence sistemleri uygun olan ABD’li HA hastalarında hemen HA gen tedavisi uygulanacak ve hem damar yolu hem de derialtı tedavi zorunluluğundan kurtulmuş olacaklardı. Şimdi bu karar nedeniyle gen tedavisinin ABD’de piyasaya çıkması yaklaşık 2 YIL rötarlı olacak gibi görünüyor.

Ülkemizdeki hastalar bu kadar fazla üzülmesinler. Çünkü gen tedavisi FDA onayı almış olsaydı bile tahminen tedavi maliyeti hasta başına 2 milyon dolar (yaklaşık 15 milyon TL /eski parayla 15 trilyon TL) olacağı için en az 5-10 yıl süreyle ülkemizde geri ödemesi olan bir ilaç haline gelmesi söz konusu olmayacaktı.

Ancak bu yıl ve önümüzdeki yıllarda hem HA hem HB için uluslararası klinik Faz-3 araştırmaları ülkemizde de devam edecektir. Halen HB hastalarına yönelik bir Faz-3 çalışmasında 7 Türk HB hastasına geçen yıl sonunda uygulanan gen tedavisi sonuçları oldukça başarılı gitmektedir. HA hastaları için ise Faz-3 araştırması için gen tedavisi ön seçmeleri ülkemizde başlatılmış olup 2021 yılı başlarında 5 ayrı merkezde HA’da gen tedavisi uygulamaları yapılacaktır. Diğer projeler için ise etik kurul ve sağlık bakanlığı incelemeleri ve onay süreci devam etmektedir. Özetle; gen tedavisinin etkin ve güvenilir olduğuna inanan HA ve HB hastalarımız önümüzdeki yıllarda bu imkanı yakalama şansına sahip olacaklardır. Klinik araştırmalar değerli hastalarımız için çok değerli ve emniyetli bir seçenek olacaktır. Çünkü bu çalışmalara halihazırda katılan zaten Amerikalı, İngiliz ve Avrupalı hemofili hastalarıdır. Ancak yine de gen tedavisine karar vermeye çalışan hemofili hastaları kendi doktorları ile ve gen tedavisi yapan merkezlerin hocalarıyla ayrıntılı olarak görüşerek bilgi alsınlar. Yeni bir tedavi şekli olduğu için ve henüz klinik araştırmaları devam ettiği için bazı beklenmedik yan etkilerin olabileceğini de kabul etmek gerekir. Unutulmamalıdır ki yeni ilaçların onay alabilmesi için hem etkili hem de güvenli olmaları gerekir. Bu konuda Hemofili Federasyonu web sayfasını takip etmeye devam ediniz. Gen tedavisiyle ilgili kuşkunuz varsa rutin tedavi seçeneklerini yani damar yolundan kullanılan F8 ilaçlarını emniyetle kullanmaya devam ediniz. Zor da olsa 25 yıldır ülkemizde güvenle kullanıyoruz.

İLETİŞİM İÇİN: kaan.kavakli61@gmail.com adresine yazınız. Lütfen telefon ederek bilgi almaya çalışmayınız. Hastanemizdeki yoğunluk nedeniyle hastalara tek-tek bilgi vermek mümkün olmamaktadır. Çok yakında Eylül ayından itibaren Webinarlar yoluyla sizlerle buluşacağız…